New York, Central Park; dos mujeres están sentadas en una banca, de repente una de ellas oye un grito y nota un extraño comportamiento en algunas de las personas de alrededor y se lo manifiesta a su acompañante, quien a la vez también manifiesta comportamiento extraño diciendo cosas incoherentes clavando su pinza del cabello en su cuello. A unas cuantas cuadras de Central Park, en una construcción cercana, hay varios obreros bromeando, cuando de repente uno de sus compañeros cae desde la altura del edificio, inmediatamente acuden a socorrerlo y reportar la emergencia, sin embargo justo cuando el capataz está terminando de reportarlo, cae otro obrero cerca, y otro más, desatandose así una lluvia de obreros que saltan del edificio.
Filadelfia; Elliot Moore (Mark Whalberg), un profesor de ciencias que dicta clase a sus alumnos, les está hablando de un extraño fenómeno en el cual las abejas de U.S.A. están desapareciendo, e interroga a sus alumnos acerca de cual creen que sea el motivo de este fenómeno; las respuestas son variadas: una enfermedad, contaminación, el calentamiento global o un comportamiento extraño de la naturaleza que nunca entenderemos; y para el cual sólo habrán teorías, acota el profesor Elliot. Es justo en ese momento que su clase se ve interrumpida por la subdirectora quien lo llama a una reunión inmediatamente. Al salir del salón, Elliot nota que todos los profesores han sido citados, al llegar al cuarto de la reunión discuten que han sido reportados extraños sucesos en New York y que se cree que ha habido un ataque terrorista; se explica que la causante es una toxina que tiene unos síntomas y fases: primero se hablan cosas sin sentido, segundo se pierde la orientación y la dirección, y tercero la muerte. Deciden terminar las clases y dejar la escuela, Julian (John Leguizamo), profesor de matemáticas, habla con su mamá por teléfono y ella le sugiere que salga de la ciudad y vaya a su casa; Julian habla con Elliot, le cuenta de su conversación con su mamá y lo invita a él y a su esposa Alma (Zooey Deschanel); a su vez él llama a Alma para contarle de la propuesta y discuten un poco; saliendo de la escuela, Elliot y Julian hablan, Elliot le cuenta que tiene un poco de problemas con Alma, Julian le habla de su esposa e hija y al final acuerdan encontrarse en la estación de tren para el viaje.
Elliot llega a casa y Alma está viendo el noticiero donde se explica que es una toxina la que está causando la catástrofe, explican los síntomas y Alma concluye que "hace que la gente se mate", Elliot empaca y salen. En la estación del tren se encuentran con Julian y Jesse, su hija. Se muestra como en un parque de Filadelfia el evento sucede cuando un policía se dispara en la cabeza con su arma, y después conductores y gente del lugar hacen lo mismo, en el tren Elliot y compañía se enteran del desastre. A mitad de camino, en un pequeño pueblo extraño el tren para y los conductores dicen que no pueden continuar porque han perdido el contacto con todos los demás, Elliot les reclama resignándose al final y acudiendo a la taberna local donde los pasajeros están reunidos esperando y decidiendo qué hacer; ven en las noticias y en mensajes de celular diferente información acerca de la catástrofe y deciden marcharse del lugar ya que los blancos objetivos rodean ese pueblo. Elliot desesperado sin un transporte logra por fin hacer contacto con una pareja que se ofrece a llevarlos, sin embargo Julian tiene otros planes, ir a Filadelfia a buscar a su esposa, así que deja a su hija Jesse al cuidado de Julian y Alma y parte en un jeep rumbo a Filadelfia, mientras Julian, Alma y Jesse parten con los nuevos amigos a recoger un poco de provisiones y después con rumbo desconocido.
Julian, Alma, Jesse y los amigos recogen las provisiones y viajan, pero en la carretera se encuentran con algunos cadáveres por lo que cambian de dirección, para encontrarse unos kilómetros más allá en un cruce de caminos con un campero del ejercito tripulado por un solo soldado; hacen contacto, el soldado les cuenta del horror en la base y ellos igualmente informan de la situación en la carretera, entretanto llegan otros vehículos al cruce y la gente intercambia información; una de las personas tiene una llamada de celular con una joven en Filadelfia (destino de Julian) y se aprecia con horror como a pesar de que la joven esta encerrada en su cuarto con las ventanas cerradas sufre el ataque y termina por matarse. En otra escena muestran el final de Julian que va en el jeep con los otros pasajeros entrando a Filadelfia, al entrar sólo ven cadáveres y muerte asi que intentan protegerse cerrando las ventanas, pero Julian se percata de que esto es inútil ya que hay una rendija en el techo del jeep; así que simplemente se ve como el jeep para y de repente acelera a toda velocidad hacia un árbol estrellándose; Julian queda vivo y sale del jeep, sólo para sentarse en el pavimento y cortarse las venas con una roca del camino.
Elliot, Alma, Jesse, el soldado y la congregación de gente realizan una reunión para buscar un plan de acción; con ayuda de mapas y el conocimiento del terreno de un negociante de finca raiz de la zona, fijan como objetivo dirigirse a una pequeña población que no aparece en el mapa, alejada de los caminos que probablemente será una locación segura; votan y la mayoría acepta el plan, recogen provisiones de los vehículos y comienzan la marcha a campo traviesa. En el recorrido la gente esta principalmente dividida en dos grupos grandes y de repente la toxina ataca, haciendo que el soldado enloquezca y disparándose con su propia arma, el otro grupo (el de Elliot) oye ese primer disparo y los subsiguientes, entonces el grupo entra en pánico acosando a Elliot acerca de qué hacer mientras éste se esfuerza por pensar usando el método científico para hallar una explicación al fenómeno, razonando por fin que los grupos grandes de gente activan la toxina, teniendo entonces que separarse en pequeños grupos, salvándose así del ataque.
Ellos tres, junto con dos jóvenes siguen el camino hasta que ven una casa de muestra en la que entran para a continuación seguir su recorrido hasta que llegan a otra casa habitada, pero sellada por los propietarios. Intentan conseguir ayuda, pero no obtienen respuesta, sin embargo los jóvenes se percatan de que la casa está habitada y que hay gente en ella e intentan entrar por la fuerza causando la tragedia de que ambos jóvenes son disparados por el habitante de la misma que lo hace desde adentro sin mostrarse. Sumidos en el pánico, Elliot, Alma y Jesse huyen hasta que llegan a una nueva casa que está en la zona que habían fijado como objetivo al iniciar la expedición; esta casa está habitada por una mujer solitaria quien los acoge; comen y pasan la noche, sin embargo al otro día Elliot se encuentra solo, sale y ve a la mujer que esta afuera, sin embargo de repende nota el síntoma de desorientación característico de la toxina y trata de combatirla cerrando puertas, ventanas y rendijas, pero la mujer está contaminada y golpeándose a sí misma contra las paredes exteriores y ventanas de la casa, muere. Elliot se esconde en una de las habitaciones de la casa y oye las voces de Alma y Jesse debido a que las habitaciones donde estan, estan conectadas por un ducto; Elliot les cuenta lo que ha pasado y de la muerte de la mujer y ya desesperados deciden morir juntos; cuando salen a encontrarse el efecto de la toxina ha pasado y quedan ilesos.
Al final se ve como la vida está poco a poco retornando a la normalidad en las ciudades, Jesse vive con Elliot y Alma y ahora ella está embarazada y conforman una familia. La escena final es en un futuro cercano en el que dos estudiantes caminan por un pasaje, pero de repente uno de ellos comienza a decir incoherencias y a actuar desorientadamente, entonces su compañero mira alrededor y ve el comportamiento errático de la gente, el síntoma característico de la toxina, siendo la última imagen de la película.
La película es una de las obras maestras del director hindú M. Night Shyamalan (conocido por Sixth Sense, Unbreakeable, The last airbinder, etc) donde se aprecia la importancia de la ciencia para explicar fenómenos de la naturaleza y en la cual se observa una visión oscura en la que la naturaleza pretende destruir a la humanidad. Se presenta una violencia nunca antes vista en la que las personas, sin razón aparente, buscan la manera de morir o suicidarse masivamente al quedar suprimido su sentido de la preservación, sin demostrar emoción alguna en este acto; en la película se le da un gran valor al concepto de familia y unión.
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